ตลอดระยะเวลา 4 ปี นับจาก เจ้าหน้าที่เจย์ (สมิธ) กับเคย์ (โจนส์) ร่วมแรงกันปัดเป่าภัยพิบัติของห้วงจักรวาลนั้น เคย์ได้หวนคืนสู่ชีวิตแบบมนุษย์ปกติ ขณะที่เจย์เข้ารับตำแหน่งแทนอดีตคู่หู ในฐานะลูกจ้างผู้ทรงประสิทธิภาพที่สุด แห่งหน่วยงานอันไม่เป็นทางการของรัฐบาล ซึ่งมีหน้าที่จัดการเอเลี่ยนทุกประเภทบนพื้นโลก "Men In Black" ระหว่างการออกสำรวจอาชญากรรมของเอเลี่ยนตามปกตินั้น เจย์กลับค้นพบแผนการชั่วร้ายของ เซอร์ลีน่า (ลาร่า ฟลินน์ บอยล์) ศัตรูจากดาวไคโลเธียน ผู้ซ่อนตัวตนที่แท้จริง ไว้ภายใต้คราบของนางแบบชุดชั้นในสุดเซ็กซี่ กับเพื่อนร่วมแก๊งสองหัว แต่มีสติปัญญาครึ่งเดียวนาม สแคร็ด / ชาร์ลี (จอห์นนี่ น็อกซ์วิลล์) โดยมีเพียงบุคคลเดียวเท่านั้น ที่ล่วงรู้ปฏิบัติการลับบนโลกครั้งนี้ของเซอร์ลีน่า นั่นก็คืออดีตเจ้าหน้าที่เคย์ ผู้ซึ่งขณะนี้กำลังปฏิบัติภารกิจ อยู่ในหน่วยงานรัฐอีกแห่งหนึ่ง ..ที่ทำการไปรษณีย์อเมริกา เจ้าหน้าที่ทั้งสอง ต้องกลับมาร่วมทีมกันอีกครั้ง เพื่อต่อสู้กับหญิงสาววายร้าย เจ้าของแผนการที่ยากเข็ญ และท้าทาย MIB มากที่สุด นับตั้งแต่องค์กรแห่งนี้ เคยปฏิบัติการปกป้องโลก ให้รอดพ้นจากเงื้อมมือบรรดา "เดนจักรวาล" ทั้งหลายเป็นต้นมา...